Täienevad võimalused 2. tüüpi suhkurtõve ravis

Hoolimata eri toimemehhanismiga suukaudsetest preparaatidest ja insuliinravi käepärasemaks muutumisest, on 2. tüübi diabeedi ravi eesmärgid sageli jäänud saavutamata. Ravivõimalusi on piiranud ka diabeediravimite kõrvaltoimed – alates kehakaalu suurenemisest kuni potentsiaalselt eluohtlike hüpoglükeemiateni.

Inkretiiniefekt

2. tüüpi suhkurtõve tekkepõhjuseks peetakse traditsiooniliselt häireid insuliini sekretsioonis (insuliinidefitsiit) ja insuliini toimes (insuliiniresistentsus). See mudel peab paika paastuolukorras, kui vereplasma glükoosisisalduse määravad insuliini kontsentratsioon ja maksa insuliinitundlikkus. Söögijärgse veresuhkrusisalduse reguleerimise mehhanismid on veidi keerukamad. Tavaline toidukord sisaldab 50–100 g süsivesikuid, mis ületab glükoosi koguse vereplasmas 10–20 korda. Lisaks insuliini sekretsiooni suurenemisele käivituvad organismis mitmed lisamehhanismid, mis aitavad ära hoida dramaatilist hüperglükeemiat.

Pärast sööki suureneb insuliini kontsentratsioon perifeerses veres väga kiiresti viis korda või enamgi. Selline järsk sekretsiooni suurenemine on ainult osaliselt tingitud vereplasma glükoosisisalduse suurenemisest. Lisaks glükoosi otsesele toimele mõjutavad suukaudse glükoosikoormuse puhul β-rakkude insuliinisekretsiooni ka seni veel tundmatud seedetraktist vabanevad ained – nn inkretiiniefekt. Tervetel inimestel võib 50–70% insuliinivastusest suukaudsele glükoosikoormusele kirjutada inkretiiniefekti arvele.

Inimestel on seni identifitseeritud kaks polüpeptiidi, mis suures osas vastutavad inkretiiniefekti eest:
1. GIP (varem gastric inhibitory polypeptide, nüüd glucose-dependent insulin releasing polypeptide) vabaneb seedetrakti ülaosas (kaksteistsõrmiksooles ja tühisoole ülaosas) vastusena süsivesikute ja rasvade imendumisele.
2. GLP-1 (glucagon-like peptide-1) vabaneb koos GLP-2 ja glitsentiiniga (enteroglükagooniga) niude- ja jämesooles kahe bioloogiliselt aktiivse vormina. GLP-1 vabaneb vereringesse esimeste söömisjärgsete minutite jooksul.  Paastuolukorras on GIP ja GLP-1 sisaldus vereplasmas väike, suureneb aga kiiresti ja oluliselt pärast sööki. Mõlemad polüpeptiidid toimivad, seondudes spetsiifilise retseptoriga. GIP retseptorid paiknevad kõhunäärme saarekestel, sooles, rasvkoes, südames, hüpofüüsis, neerupealiste koores ja mitmes ajupiirkonnas. GLP-1 retseptorid asuvad maos-sooletraktis, kõhunäärme saarekestel, kopsudes, neerudes, südames ja mitmes ajupiirkonnas. Nii GIP kui GLP-1 stimuleerivad glükoosist sõltuvat insuliinisekretsiooni kõhunäärme β-rakkudes. Füsioloogilistes tingimustes stimuleerivad väiksemad ja kiiresti imenduvad toidukogused enam GIP vabanemist seedetrakti ülaosas, suuremad ja mitmekesisema koostisega toidukogused stimuleerivad lisaks GIP-le ka GLP-1 vabanemist.

2. tüüpi suhkurtõve patogeneesis on kõrvuti insuliiniresistentsusega oluline roll insuliini sekretsiooni häiretel. Kõhunäärme β-rakkude massi vähenemine põhjustab väljendunud 2. tüüpi suhkurtõve korral insuliinisekretsiooni vähenemist vähemalt 50% ulatuses. Lisaks kaob suhkurtõvega patsientidel peaaegu täielikult inkretiiniefekt.
Andmed GIP ja GLP-1 sekretsiooni kohta 2. tüüpi diabeetikutel on vastukäivad. GLP-1 sisaldus patsientide veres on prediabeedi ja 2. tüüpi suhkurtõve korral vähenenud. Samas on GLP-1 säilitanud 2. tüüpi diabeetikute organismis oma toimed, mistõttu võiks GLP-1 või selle retseptori agonistid avaldada 2. tüüpi suhkurtõve korral ravivat toimet. Põhiline takistus GLP-1 kasutamisel ravimina on selle ülilühike poolestusaeg ja kiire lammutamine.

Inkretiiniefekti kasutamine suukaudse ravina

Alternatiivne võimalus inkretiiniefekti kasutamiseks 2. tüüpi suhkurtõve ravis on GIP-d ja GLP-1 lammutava ensüümi dipeptidüülpeptidaas IV (DPP-IV) inhibeerimine.
DPP-IV on organismis laialt levinud glükoproteiin, mida tuntakse ka kui lümfotsüütide pinnaproteiini CD26, mis mõjutab B- ja T-lümfotsüütide juurdekasvu ja tsütokiinide tootmist. DPP-IV aktiivsus on suurenenud reumatoidartriidi, polüskleroosi, difuusse toksilise struuma ja sarkoidoosi korral; vähenenud AIDS-i, süsteemse vaskuliidi ja mitmete vähivormide korral, samuti rasedatel. DPP-IV esineb enamikus kudedes, sealhulgas neerudes, soolestikus, maksas, suguorganites ja nahas.

Selektiivsete DPP-IV inhibiitorite kasutamise kaudu on võimalik pikendada endogeensete inkretiinihormoonide toimeaega ja potentseerida nende toimet. Eriti lootustandvaks peetakse DPP-IV inhibiitorite kombineerimist metformiiniga, kus kahe diabeediravimi toime on sünergistlik. Nimelt soodustab metformiin GLP-1 sekretsiooni, DPP-IV inhibiitorid aga takistavad selle inaktiveerimist. DPP-IV inhibiitorid ei põhjusta üksi ega kombinatsioonis metformiini või glitasoonidega hüpoglükeemiat. Kliinilistes uuringutes on nende talutavus olnud hea.

Kokkuvõtteks

Mõlema uudse ravimirühma koht diabeediravis pole veel lõplikult selge. GLP-1 analoogide suhtes on tekkimas konsensus, et neid võiks kasutada esialgse alternatiivina insuliinile ülekaalulistel 2. tüüpi diabeetikutel, kellel suukaudse ravi võimalused on ammendunud. DPP-IV inhibiitoritele on pakutud kohta teise valiku suukaudse preparaadina eelkõige kombinatsioonis metformiiniga. Kui DPP-IV inhibiitorid osutuvad pikaajalisel kasutamisel ohututeks, tuleks kõne alla ka nende kasutamine monoteraapiana näiteks patsientidel, kes metformiini ei talu, või koguni profülaktilise preparaadina prediabeetikutel.

Anu Ambos, Põhja-Eesti Regionaalhaigla sisehaiguste kliiniku endokrinoloog

Lühikokkuvõte meditsiiniajakirjas Lege Artis avaldatud artiklist "Täienevad võimalused 2. tüüpi suhkurtõve ravis" (Lege Artis, september 2007).